Полиморфизмы генов PNPLA3 и TM6SF2 в прогнозировании алкогольного цирроза печени: анализ синергетических эффектов

Цель исследования. Оценить прогностическую значимость сочетанного анализа полиморфизмов PNPLA3 (I148M) и TM6SF2 (E167K) для выявления пациентов с высоким риском развития цирроза печени (ЦП) на фоне алкогольной болезни печени (АБП).

Материалы и методы. Проведено исследование «случай — контроль» с участием 187 человек (81 пациент с алкогольным циррозом и 106 здоровых добровольцев). Генотипирование выполнено методом полимеразной цепной реакции — полиморфизмом длины рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ). Статистическая обработка включала U-критерий Манна — Уитни, χ², точный критерий Фишера, логистическую регрессию и ROC-анализ. Различия считали значимыми при p < 0,05.

Результаты. Носительство генотипа PNPLA3 GG на фоне референсного генотипа TM6SF2 CC ассоциировано с повышением риска ЦП (отношение шансов (OR) = 3,52; p < 0,001). Разработанный аддитивный индекс генетического риска (ИГР, диапазон — 0–4 балла) показал дозозависимый эффект (OR = 1,30 на балл; p = 0,007). При оценке бинарной комбинации чувствительность составила 42,0 %, специфичность — 78,3 %, положительная прогностическая ценность (Positive Predictive Value, PPV) — 59,6 %, отрицательная прогностическая ценность (Negative Predictive Value, NPV) — 63,8 % (AUC = 0,601; 95 % ДИ: 0,519–0,684). Аддитивный индекс продемонстрировал умеренную дискриминационную способность (AUC = 0,614).

Заключение. Синергетический анализ полиморфизмов PNPLA3 и TM6SF2 повышает точность прогнозирования ЦП у пациентов с АБП по сравнению с изолированной оценкой каждого маркера. Разработанный ИГР (0–4 балла) может быть использован для стратификации пациентов по категориям риска с целью оптимизации диспансерного наблюдения и персонализации профилактических мероприятий.

1. Huang D, Mathurin P, Cortez-Pinto H, et al. Global epidemiology of alcohol-associated cirrhosis and HCC: Trends, projections and risk factors. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023;20(1):37-49. DOI: https://doi.org/10.1038/s41575-022-00688-6

2. Першенкова О.С., Михайлова Е.И. Диагностические стигмы алкогольной болезни печени. Проблемы здоровья и экологии. 2023;20(2):7-13. DOI: https://doi.org/10.51523/2708-6011.2023-20-2-01

3. Stickel F, Datz C, Hampe J, et al. Pathophysiology and management of alcoholic liver disease. Gut Liver. 2017;11(2):173-188. DOI: https://doi.org/10.5009/gnl16477

4. Stickel F, Buch S, Lau K, et al. Genetic variation in the PNPLA3 gene is associated with alcoholic liver injury in Caucasians. Hepatology. 2011;53(1):86-95. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.24017

5. Tian C, Stokowski RP, Kershenobich D, Ballinger DG, Hinds DA. Variant in PNPLA3 is associated with alcoholic liver disease. Nat Genet. 2010;42(1):21-23. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.488

6. Pingitore P, Pirazzi C, Mancina RM, et al. Recombinant PNPLA3 protein shows triglyceride hydrolase activity and its I148M mutation results in loss of function. Biochim Biophys Acta. 2014;1841(4):574-580. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2013.12.006

7. Buch S, Stickel F, Trépo E, et al. A genome-wide association study confirms PNPLA3 and identifies TM6SF2 and MBOAT7 as risk loci for alcohol-related cirrhosis. Nat Genet. 2015;47(12):1443-1448. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.3417

8. Chapman O, Djerboua M, Rai, et al. Alcohol-Associated Pancreatitis and Liver Disease Among Adolescents and Young Adults. JAMA Netw Open. 2025;8(2):e2461990. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.61990

9. Flemming JA, Djerboua M, Chapman O, et al. Epidemiology and Outcomes of Alcohol-Associated Hepatitis in Adolescents and Young Adults. JAMA Netw Open. 2024;7(12):e2452459. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.52459

10. Gensluckner S, Schnefeld HL, Embacher J, et al. PNPLA3 and TM6SF2 exacerbate the impact of alcohol and metabolic dysfunction on liver fibrosis. JHEP Rep. 2026;8(1):101649. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2025.101649

11. Mahdessian H, Taxiarchis A, Popov S, et al. TM6SF2 is a regulator of liver fat metabolism. J Lipid Res. 2014;55(7):1355-1363. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1323785111

12. Gellert-Kristensen H, Richardson TG, Davey Smith G, et al. Combined Effect of PNPLA3, TM6SF2, and HSD17B13 Variants on Risk of Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma in the General Population. Hepatology. 2020;72(3):845-856. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.31238

13. Першенкова ОС, Михайлова ЕИ. Связь цирроза печени в исходе алкогольной болезни печени с полиморфизмом гена PNPLA3 rs٧٣٨٤٠٩. Проблемы здоровья и экологии. 2024;21(3):17-23. DOI: https://doi.org/10.51523/2708-6011.2024-21-3-02

14. Pirazzi C, Valenti L, Motta BM, et al. PNPLA3 has retinyl-palmitate lipase activity in human hepatic stellate cells. Hum Mol Genet. 2014;23(15):4077-4085. DOI: https://doi.org/10.1093/hmg/ddu121

15. Shao X. The Risk of Cirrhosis and Its Complications Based on PNPLA3 rs٧٣٨٤٠٩ G Allele Frequency. Dig Dis. 2022;40:625-634. DOI: https://doi.org/10.1159/000521062

16. Burza A, Molinaro A, Attilia ML, et al. PNPLA3 I148M (rs738409) genetic variant and age at onset of at-risk alcohol consumption are independent risk factors for alcoholic cirrhosis. Liver Int. 2014;34:514-520. DOI: https://doi.org/10.1111/liv.12310

17. Emma Scott A, Anstee QM. Genetics of alcoholic liver disease and non-alcoholic steatohepatitis. Clin Med. 2018;18(2):54-59. DOI: https://doi.org/10.7861/clinmedicine.18-2-s54

18. Li Z, Wu G, Qiu C, et al. Mechanism and therapeutic strategy of hepatic TM6SF2-deficient non-alcoholic fatty liver diseases via in vivo and in vitro experiments. World J Gastroenterol. 2022;28(25):2937-2954. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v28.i25.2937