СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ МЕТИЛИРОВАНИЯ ГЕНОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ОНКОПАТОЛОГИЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ МЕТОДА НА ЕГО ОСНОВЕ

Цель: сопоставить частоты метилирования девяти генов при раке предстательной железы (РПЖ) и раке молочной железы (РМЖ) и выделить единую панель генов, перспективную для использования в качестве дополнительного маркера при диагностике данных форм рака. Материалы и методы. Анализ метилирования промоторных областей девяти генов ( RARβ, HIN1, DAPK, RASSF1A, GSTP1, CCND2, p16, APC и hMLH1 ) выполнен посредством метилспецифической полимеразной цепной реакции с электрофоретической детекцией. Результаты. Определены и сопоставлены частоты метилирования девяти генов в биопсийном материале 68 пациентов с РПЖ, 39 пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы/простатической интраэпителиальной неоплазией (ДГПЖ/ПИН), операционном материале 104 пациенток с РМЖ и 38 пациенток с доброкачественными узловыми образованиями молочной железы (ДУОМЖ) (фиброаденома, узловая мастопатия). Заключение. Установлено, что в образцах злокачественной опухолевой ткани по сравнению с таковой в образцах с доброкачественной патологией как среди пациентов с заболеваниями предстательной железы, так и среди пациенток с патологией молочной железы статистически значимо чаще выявляется метилирование пяти генов ( RARβ, HIN1, CCND2, APC и GSTP1) из девяти проанализированных. В опухолевой ткани пациентов с РПЖ частота метилирования каждого из указанных пяти генов значимо больше в сравнении с пациентками с РМЖ. Метилирование двух или более генов из пяти при РПЖ определялось в 89,7 % случаев, при ДГПЖ/ПИН - в 23,1 %, что в 3,9 раза меньше, ОШ - 29,1 (95 % ДИ [9,9-85,6]), p < 0,001. Диагностическая чувствительность метода составила 89,7 % при специфичности 76,9 % и точности 85 %. Метилирование одного или более генов из пяти в группе пациенток с РМЖ определялось в 80,8 % случаев, при ДУОМЖ - в 13,2 %, что в 6,1 раза меньше, ОШ - 27,7 (95 % ДИ [9,6-80,0]), p < 0,001. Соответственно, чувствительность метода была равна 80,8 %, специфичность - 86,8 % и точность - 82,4 %.

рак молочной железы, рак предстательной железы, метелирование ДНК

1. Delpu Y, Cordelier P, Cho WC, Torrisani J. DNA methylation and cancer diagnosis. Int J Mol Sci. 2013;14(7):15029-58. doi: 10.3390/ijms140715029.

2. Perry AS, Foley R, Woodson K, Lawler M. The emerging roles of DNA methylation in the clinical management of prostate cancer. Endocr Relat Cancer. 2006;13(2):357-77. doi: 10.1677/erc.1.01184.

3. Bastian PJ, Ellinger J, Wellmann A, Wernert N, Heukamp LC, Müller SC, et al. Diagnostic and prognostic information in prostate cancer with the help of a small set of hypermethylated gene loci. Clin Cancer Res. 2005;11(11):4097-106. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1832.

4. Long MD, Smiraglia DJ, Campbell MJ. The genomic impact of DNA CpG methylation on gene expression; relationships in prostate cancer. Biomolecules. 2017 Feb 14;7(1):1-20. doi: 10.3390/biom7010015.

5. Jovanovic J, Rønneberg JA, Tost J, Kristensen V. The epigenetics of breast cancer. Mol Oncol. 2010;4(3):242-54. doi: 10.1016/j.molonc.2010.04.002.

6. Xu J, Shetty PB, Feng W, Chenault C, Bast RC, Issa J-PJ, et al. Methylation of HIN-1, RASSF1A, RIL and CDH13 in breast cancer is associated with clinical characteristics, but only RASSF1A methylation is associated with outcome. BMC Cancer. 2012;12:243. doi: 10.1186/1471-2407-12-243.

7. Hoque MO, Feng Q, Toure P, Dem A, Critchlow CW, Hawes SE, et al. Detection of aberrant methylation of four genes in plasma DNA for the detection of breast cancer. J Clin Oncol. 2006;24(26):4262-69. doi: 10.1200/JCO.2005.01.3516.

8. Rouprêt M, Hupertan V, Yates DR, Catto JWF, Rehman I, Meuth M, et al. Molecular detection of localized prostate cancer using quantitative methylation-specific PCR on urinary cells obtained following prostate massage. Clin Cancer Res. 2007;13(6):1720-25. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2467.

9. Van Neste L, Partin AW, Stewart GD, Epstein JI, Harrison DJ, Van Criekinge W. Risk score predicts high-grade prostate cancer in DNA-methylation positive, histopathologically negative biopsies. Prostate. 2016;76(12):1078-87. doi: 10.1002/pros.23191.

10. Zhao F, Olkhov-Mitsel E, van der Kwast T, Sykes J, Zdravic D, Venkateswaran V, et al. Urinary DNA methylation biomarkers for non-invasive prediction of aggressive disease in patients with prostate cancer on Active Surveillance. J Urol. 2017;197(2):335-41. doi: 10.1016/j.juro.2016.08.081.

11. Hoque MO, Feng Q, Toure P, Dem A, Critchlow CW, Hawes SE, et al. Detection of aberrant methylation of four genes in plasma DNA for the detection of breast cancer. J Clin Oncol. 2006;24(26):4262-69. doi: 10.1200/JCO.2005.01.3516.

12. Tao MH, Shields PG, Nie J, Millen A, Ambrosone CB, Edge SB, et al. DNA hypermethylation and clinicopathological features in breast cancer: the Western New York Exposures and Breast Cancer (WEB) Study. Breast Cancer Res Treat. 2009;114(3):559-68. doi: 10.1007/s10549-008-0028-z.

13. Strand SH, Orntoft TF, Sorensen KD. Prognostic DNA methylation markers for prostate cancer. Int J Mol Sci. 2014;15(9):16544-76. doi: 10.3390/ijms150916544.

14. Силин АЕ, Мартинков ВН, Надыров ЭА, Пестриков ЕВ, Либуркин ОМ, Задорожнюк АА, и др. Сравнительный анализ статуса метилирования 11 генов-супрессоров в ткани предстательной железы пациентов с доброкачественной патологией, раком предстательной железы и лиц без патологии. Проблемы Здоровья и Экологии. 2012;4:92-8.

15. Силин АЕ, Мартинков ВН, Надыров ЭА, Мартыненко СМ, Родько ДБ. Частоты гиперметилирования промоторных областей генов-супрессоров при раке молочной железы. Мед-Биол Проблемы Жизнедеятельности. 2010;1:56-63.