Генетический статус пациентов с инфарктом миокарда по результатам KASP-анализа полиморфизмов генов, ассоциированных с метаболизмом антитромботических лекарств

Цель исследования. Провести молекулярно-генетические исследования пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) по полиморфизмам генов, ассоциированных с метаболизмом антитромботических лекарств, и оценить их связь с клинико-лабораторными показателями.

Материалы и методы. Материалом для молекулярно-генетических исследований являлась венозная кровь пациентов с острым ИМ, которым было выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием инфаркт-связанной артерии. В данную выборку вошло 69 пациентов, из них лица мужского пола — 58 (84,1 %) человек, женского — 11 (15,9 %) человек.

Для генотипирования была использована технология, основанная на конкурентной аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР). Анализ проводился по 26 полиморфизмам генов CDC42BPA, RPS20P10, P2RY12, MED12L, PPM1K, LOC124900191, PACRG-AS1, LINC02854, SOCS5P1, ABCB1, PON1, NCOA2, CER1, LIPM, CYP2C18, CYP2C19, CYP2C9, CRTAC1, R3HCC1L, MICAL2, LOC105376637, CES1, ZFHX3-AS1 и WFDC1. Был выполнен весь перечень необходимых клинико-лабораторных исследований согласно протоколам обследования и лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями Министерства здравоохранения Республики Беларусь.

Статистический анализ проводился с использованием программ Microsoft Excel и SPSS v.20.0. Дизайн исследования одобрен этическим комитетом Республиканского научно-практического центра «Кардиология» (РНПЦ «Кардиология») и биоэтическим комитетом Института генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси.

Результаты. При наличии минорной аллели G по полиморфизму rs35835168 уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) был ниже, чем при наличии генотипа CC — 33,29 ед/л и 55,45 ед/л соответственно (p = 0,023); при наличии минорной аллели G по полиморфизму rs12598219 коэффициент атерогенности (КА) был выше, чем при наличии генотипа AA — 4,66 и 3,79 соответственно (p = 0,032); при наличии генотипа GG по полиморфизму rs12598219 показатель протромбиновое время (ПВ) был выше, чем при наличии альтернативного генотипа — 19,50 и 12,30 соответственно (p = 0,002); при наличии генотипа TT по полиморфизму rs7584466 показатель ПВ был выше, чем при наличии минорной аллели — 12,98 и 11,87 соответственно (p = 0,026); при наличии генотипа AA по полиморфизму rs303500 показатель тромбиновое время (ТВ) был выше, чем при наличии альтернативного генотипа — 17,99 и 15,30 соответственно (p = 0,039); при наличии генотипа АА по полиморфизму rs7714373 показатель ТВ был выше, чем при наличии генотипов AG/GG — 24,75 и 16,38 соответственно (p = 0,018); для полиморфизмов rs1799853, rs7584466, rs7714373 и rs139496757 имелась ассоциация с уровнем фибриногена; при наличии минорной аллели A по rs7714373 значение ASPI составило 15,82, при наличии генотипа GG — 29,66 (p = 0,003); при наличии генотипа CC значение ASPI составило 62,00, что значительно превышает значение ASPI при наличии генотипа СT/TT — 24,92 (p = 0,012).

Заключение. Таким образом, нами выявлены ассоциации между клинико-лабораторными показателями пациентов с ИМ и рядом полиморфизмов rs12248560, rs12598219, rs139496757, rs1799853, rs303500, rs35835168, rs55670713, rs71546150, rs7584466 и rs7714373.

1. ВОЗ. Сердечно-сосудистые заболевания. Режим доступа: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/cardiovasculardiseases-(cvds) [дата обращения 2024 сентябрь 01].

2. Барбараш О.Л., Кашталап В.В. Продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии. Факты и предположения. Российский кардиологический журнал. 2016;(2):75-83.

3. Sherwood MW, Wiviott SD, Peng SA, Roe MT, Delemos J, Peterson ED, et al. Early clopidogrel versus prasugrel use among contemporary STEMI and NSTEMI patients in the US: insights from the National Cardiovascular Data Registry. J Am Heart Assoc. 2014;3(2):e000849. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.114.000849

4. Yan Y, Wang X, Fan JY, Nie SP, Raposeiras-Roubín S, Abu-Assi E, et al. Impact of concomitant use of proton pump inhibitors and clopidogrel or ticagrelor on clinical outcomes in patients with acute coronary syndrome. J Geriatr Cardiol. 2016;13(3):209-217. DOI: https://doi.org/10.11909/j.issn.1671-5411.2016.03.007

5. Ziegler S, Schillinger M, Funk M, Felber K, Exner M, Mlekusch W, et al. Association of a functional polymorphism in the clopidogrel target receptor gene, P2Y12, and the risk for ischemic cerebrovascular events in patients with peripheral artery disease. Stroke. 2005;36(7):1394-1399. DOI: https://doi.org/10.1161/01.STR.0000169922.79281.a5

6. Brandt JT, Close SL, Iturria SJ, Payne CD, Farid NA, Ernest CS, et al. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel. J Thromb Haemost. 2007;5(12):2429-2436. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02775.x

7. Staritz P, Kurz K, Stoll M, Giannitsis E, Katus HA, Ivandic BT. Platelet reactivity and clopidogrel resistance are associated with the H2 haplotype of the P2Y12-ADP receptor gene. Int J Cardiol. 2009;133(3):341-345. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2007.12.118

8. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, Quteineh L, Drouet E, Méneveau N, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N. Engl J Med. 2009;360(4):363-375. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0808227

9. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Walker JR, Simon T, et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet. 2010;16;376(9749):1312-1319. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61273-1

10. Lewis JP, Horenstein RB, Ryan K, O’Connell JR, Gibson Q, Mitchell BD, et al. The functional G143E variant of carboxylesterase 1 is associated with increased clopidogrel active metabolite levels and greater clopidogrel response. Pharmacogenet. Genomics. 2013;23(1):1-8. DOI: https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e32835aa8a2

11. Park KW, Park JJ, Kang J, Jeon KH, Kang SH, Han JK, et al. Paraoxonase 1 gene polymorphism does not affect clopidogrel response variability but is associated with clinical outcome after PCI. PLoS One. 2013;8(2):e52779. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0052779

12. Li X, Zhang L, Chen X, Qu F, Li J, Ma C, et al. PON1 Q192R genotype influences clopidogrel responsiveness by relative platelet inhibition instead of on-treatment platelet reactivity. Thromb. Res. 2013;132(4):444-449. DOI: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2013.08.004

13. Zhang H, Kim MH, Guo LZ, Serebruany V. CYP2C19 but not CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5, ABCB1, PON1 or P2Y12 genetic polymorphism impacts antiplatelet response after clopidogrel in Koreans. Blood Coagul Fibrinolysis. 2017;28(1):56-61. DOI: https://doi.org/10.1097/MBC.0000000000000536

14. Zhai Y, He H, Ma X, Xie J, Meng T, Dong Y, et al. Meta-analysis of effects of ABCB1 polymorphisms on clopidogrel response among patients with coronary artery disease. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73(7):843-854. DOI: https://doi.org/10.1007/s00228-017-2235-1

15. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, Gammal RS, Sabatine MS, Stein CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update. Clin Pharmacol Ther. 2022;112(5):959-967. DOI: https://doi.org/10.1002/cpt.2526

16. Verma SS, Luzum JA, Sangkuhl K, Gammal RS, Sabatine MS, Stein CM, et al. Genomewide Association Study of Platelet Reactivity and Cardiovascular Response in Patients Treated with Clopidogrel: A Study by the International Clopidogrel Pharmacogenomics Consortium. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(5):1067-1077. DOI: https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpt.1911