Микробиом кишечника при иммуносупрессивной терапии у пациентов после аллогенной трансплантации гемоэтических стволовых клеток

Цель исследования. Провести ассоциации между составом микробиома кишечника и дозированием иммуносупрессивных препаратов у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

Материалы и методы. В настоящем исследовании методом секвенирования V3–V4 участков гена 16S рРНК нами был изучен состав микробиома кишечника 36 пациентов после алло-ТГСК при различных вариантах иммуносупрессии.

Результаты. Прием такролимуса приводил к значимому снижению представленности бактерий типа Bacteroidetes и в особенности семейства Bacteroidaceae в образцах стула в отличие от циклоспорина А; пациентам с более высокой плотностью микробов рода Akkermansia чаще требовалась редукция дозы иммуносупрессии для поддержания целевого уровня в сыворотке крови, что было подтверждено двумя многомерными методами, а у пациентов с большей представленностью видов Faecalibacterium, Oscillibacter и Hungatella медиана дозы циклоспорина А для поддержания терапевтической концентрации была больше.

Заключение. С учетом вариабельных концентраций ингибиторов кальциневрина, возможных нежелательных явлений, связанных с недостаточным либо избыточным уровнем препаратов в сыворотке крови, а также полученными ассоциациями между микробиомом кишечника пациентов и дозой иммуносупрессоров, необходимы дополнительные исследования для выявления взаимосвязи кишечного микробиома и иммуносупрессивных препаратов.

1. Tourret J, Willing BP, Dion S, MacPherson J, Denamur E, Finlay BB. Immunosuppressive treatment alters secretion of ileal antimicrobial peptides and gut microbiota, and favors subsequent colonization by uropathogenic Escherichia coli. Transplantation. 2017;101:74-82. DOI: https://doi.org/10.1097/TP.0000000000001492

2. Wu T, Yang L, Jiang J, Ni Y, Zhu J, Zheng X, Wang Q, Lu X, Fu Z. Chronic glucocorticoid treatment induced circadian clock disorder leads to lipid metabolism and gut microbiota alterations in rats. Life Sci. 2018 Jan 1;192:173-182. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2017.11.049

3. He Z, Kong X, Shao T, Zhang Y, Wen C. Alterations of the Gut Microbiota Associated With Promoting Efficacy of Prednisone by Bromofuranone in MRL/lpr Mice. Front Microbiol. 2019 May 1;10:978. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00978

4. Huang EY, Inoue T, Leone VA, Dalal S, Touw K, Wang Y, Musch MW, Theriault B, Higuchi K, Donovan S, Gilbert J, Chang EB. Using corticosteroids to reshape the gut microbiome: implications for inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2015 May;21(5):963-972. DOI: https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000332

5. Bunker JJ, Flynn TM, Koval JC, Shaw DG, Meisel M, McDonald BD, Ishizuka IE, Dent AL, Wilson PC, Jabri B, Antonopoulos DA, Bendelac A. Innate and Adaptive Humoral Responses Coat Distinct Commensal Bacteria with Immunoglobulin A. Immunity. 2015 Sep 15;43(3):541-553. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.08.007

6. Muniz LR, Knosp C, Yeretssian G. Intestinal antimicrobial peptides during homeostasis, infection, and disease. Front Immunol. 2012;3:310. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00310

7. Alverdy J, Aoys E. The effect of glucocorticoid administration on bacterial translocation. Evidence for an acquired mucosal immunodeficient state. Ann Surg. 1991;214:719-723. DOI: https://doi.org/10.1097/00000658-199112000-00012

8. Bhat M, Pasini E, Copeland J, Angeli M, Husain S, Kumar D, et al. Impact of immunosuppression on the metagenomic composition of the intestinal microbiome: a systems biology approach to post-transplant diabetes. Sci Rep. 2017; 7:10277. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-10471-2

9. Zhang Z, Liu L, Tang H Jiao W, Zeng S, Xu Y, et al. Immunosuppressive effect of the gut microbiome altered by high-dose tacrolimus in mice. Am J Transplant. 2018;18:1646-1656. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.14661

10. Toral M, Romero M, Rodríguez-Nogales A, Jiménez R, Robles-Vera I, Algieri F, et al. Lactobacillus fermentum improves tacrolimus-induced hypertension by restoring vascular redox state and improving eNOS coupling. Mol Nutr Food Res. 2018;62:1800033. DOI: https://doi.org/10.1002/mnfr.201800033

11. Jiang J-W, Ren Z-G, Lu H-F, Zhang H, Li A, Cui GY, et al. Optimal immunosuppressor induces stable gut microbiota after liver transplantation. World J Gastroenterol. 2018;24:3871-3883. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v24.i34.3871

12. Jia J, Tian X, Jiang J. et al. Structural shifts in the intestinal microbiota of rats treated with cyclosporine A after orthotropic liver transplantation. Front Med. 2019;13:451-460.

13. Behrend M. Adverse gastrointestinal effects of mycophenolate mofetil: aetiology, incidence and management. Drug Saf. 2001;24(9):645-663. DOI: https://doi.org/10.2165/00002018-200124090-00002

14. Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK, Rodriguez-Arguello J, Moffat AW, Alston L, et al. An intact microbiota is required for the gastrointestinal toxicity of the immunosuppressant mycophenolate mofetil. J Heart Lung Transplant. 2018;37:1047-1059. DOI: https://doi.org/10.1016/j.healun.2018.05.002

15. Taylor MR, Flannigan KL, Rahim H, Mohamud A, Lewis IA, Hirota SA, et al. Vancomycin relieves mycophenolate mofetil–induced gastrointestinal toxicity by eliminating gut bacterial β-glucuronidase activity. Sci Adv. 2019; 5: eaax2358. DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.aax2358

16. Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature. 2019;570:462-467. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1291-3

17. Lee JR, Muthukumar T, Dadhania D, Taur Y, Jenq RR, Toussaint NC, Ling L, Pamer E, Suthanthiran M. Gut microbiota and tacrolimus dosing in kidney transplantation. PLoS One. 2015 Mar 27;10(3):e0122399. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122399

18. Guo Y, Crnkovic CM, Won KJ, Yang X, Lee JR, Orjala J, et al. Commensal gut bacteria convert the immunosuppressant tacrolimus to less potent metabolites. Drug Metab Dispos. 2019;47:194-202. DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.118.084772

19. Guo Y, Lee H, Edusei E, Albakry S, Jeong H, Lee J.R. Blood Profiles of Gut Bacterial Tacrolimus Metabolite in Kidney Transplant Recipients. Transplant. Direct. 2020;6:601. DOI: https://doi.org/10.1097/TXD.0000000000001052

20. Degraeve AL, Haufroid V, Loriot A, Gatto L, Andries V, Vereecke L, Elens L, Bindels LB. Gut microbiome modulates tacrolimus pharmacokinetics through the transcriptional regulation of ABCB1. Microbiome. 2023 Jul 6;11(1):138. DOI: https://doi.org/10.1186/s40168-023-01578-y

21. Venkataramanan R, Swaminathan A, Prasad T, Jain A, Zuckerman S, Warty V, et al. Clinical pharmacokinetics of tacrolimus. Clinical pharmacokinetics. 1995;29(6):404-430. DOI: https://doi.org/10.2165/00003088-199529060-00003

22. Gabarre P, Loens C, Tamzali Y, Barrou B, Jaisser F, Tourret J. Immunosuppressive Therapy after Solid Organ Transplantation and the Gut Microbiota: Bidirectional Interactions with Clinical 23. Consequences. Am J Transplant. 2022;22:1014-1030. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.16836

23. Jinping Zhou, Rui Zhang, Li P, Huang X, Wei Y, et al. Effects of intestinal microbiota on pharmacokinetics of cyclosporine in rats. Front Microbiol. 2022 Nov 22;13:1032290. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.1032290

24. RStudio Team (2020). RStudio: Integrated Development for R. RStudio, PBC, Boston, MA. [date of access 2025 January 28]. Available from: http://www.rstudio.com/

25. R Core Team (2022). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. [date of access 2025 January 28]. Available from: https://www.R-project.org/